Chapter 1: 发现与希望 | The Origin
Chapter 1: 发现与希望
The Origin — 2009年，那个"为了让T细胞刹车"而被发现的分子
本章为免费预览内容 · Free Preview
一切始于一个简单的问题
2009 年，在旧金山南部的基因泰克（Genentech）实验室里，一群免疫学家正在追问一个看似简单的问题：
除了 PD-1 和 CTLA-4，T 细胞表面还有没有其他"刹车"分子？
彼时，ipilimumab（抗 CTLA-4）刚刚在黑色素瘤中展现出令人振奋的生存获益，PD-1/PD-L1 通路的临床潜力也初露端倪。整个免疫肿瘤学（IO）领域正处于一个历史性的拐点——科学家们意识到，解除免疫系统的"刹车"可以让 T 细胞重新攻击肿瘤。
如果能找到更多的"刹车"分子，就意味着更多的治疗靶点，更多的联合治疗可能性。
这就是 TIGIT 被发现的时代背景。
TIGIT 的命名与发现
TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）最初由 Yu 等人在 2009 年通过生物信息学筛选发现。他们在 T 细胞和 NK 细胞表面鉴定出这个新的免疫球蛋白超家族成员，并发现它包含一个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），提示其具有抑制性功能。
几乎同时，多个独立研究组也报道了这个分子，分别将其命名为 WUCAM、Vstm3 和 VSIG9。最终，TIGIT 这个名字胜出——它精确地描述了这个分子的结构特征。
早期的功能研究揭示了一个令人兴奋的图景：
- TIGIT 与 CD155（PVR）结合，竞争性抑制共刺激受体 CD226（DNAM-1）的信号
- TIGIT 在调节性 T 细胞（Treg）上高表达，参与免疫抑制
- TIGIT 在肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）上显著上调，提示其在肿瘤免疫逃逸中的角色
这些发现构成了一个完美的叙事：TIGIT 是一个新的免疫检查点，阻断它可以释放抗肿瘤免疫。
"下一个 PD-1" 的诱惑
对于一个刚刚见证了 PD-1 抑制剂革命的行业来说，TIGIT 的发现简直是天赐之物。
逻辑链条看起来无懈可击：
1. TIGIT 是 T 细胞表面的抑制性受体 ✓
2. 它在肿瘤微环境中上调 ✓
3. 阻断它可以增强 T 细胞功能（至少在体外实验中）✓
4. 它与 PD-1 通路不同，可以联合使用 ✓
更重要的是，2016 年发表在 Cancer Cell 上的一项关键研究显示，在小鼠肿瘤模型中，TIGIT 抗体与 PD-L1 抗体联合使用可以实现近乎完全的肿瘤清除。
这个结果点燃了整个行业。
从 Roche/Genentech 到 Merck，从 BMS 到 AstraZeneca，几乎所有大型药企都开始布局 TIGIT 赛道。到 2020 年，全球已有超过 30 个 TIGIT 抗体进入临床开发，启动了 120 多项临床试验。
Roche 更是押下了最大的赌注——其 TIGIT 抗体 tiragolumab 的 SKYSCRAPER 系列试验覆盖了多个瘤种，总投入估计超过 36 亿美元。
被忽视的警告信号
然而，在这场狂热中，有一些关键的警告信号被忽视了。
2012 年，一篇至关重要的论文指出了 TIGIT 机制中的一个微妙但致命的问题：TIGIT 的抑制功能不仅仅是通过阻断 CD226 信号实现的，它还涉及 Fc 受体介导的效应——这意味着抗体的 Fc 区域设计可能决定了药物是增强还是削弱抗肿瘤免疫。
这篇论文在当时并没有引起足够的重视。资本的浪潮太过汹涌，没有人愿意停下来仔细审视这个问题。
此外，小鼠模型中的完美数据也掩盖了一个根本性的问题：小鼠的 TIGIT 通路与人类存在显著差异。在小鼠中有效的机制，在人体中可能完全不同。
这些被忽视的警告，最终在 2022 年以最残酷的方式浮出水面。
本章小结
TIGIT 的发现是免疫肿瘤学黄金时代的产物。它承载了整个行业对"下一个 PD-1"的渴望，也反映了从基础研究到临床转化之间那条危险的鸿沟。
在接下来的章节中，我们将深入探讨：
- 为什么 TIGIT 的机制比我们想象的复杂得多（Chapter 2）
- 为什么小鼠数据不能预测人类疗效（Chapter 3）
- SKYSCRAPER-01 失败的真正原因（Chapter 4）
- 以及 TIGIT 是否还有复活的可能（Chapter 8）
冰山之下，才有真理。
📖 这是 TIGIT 深度报告的免费预览章节。
完整报告包含 8 个章节 + 3 个附录，深度剖析 TIGIT 靶点 15 年的完整故事。
📧 获取完整报告：contact@luminaresearch.com
Disclaimer: For research/education only — not medical or investment advice. © 2026 Lumina Research 亮眼科学 · "Illuminating scientific truth, toward the light."