Chapter 1: TIGIT的发现与早期希望 | Discovery and Hope (2009-2015)

"每一个失败的故事,都始于一个充满希望的发现。"

1.1 2009: 一个新靶点的诞生

2009年1月,当《Nature Immunology》发表Genentech研究团队的论文时[Yu 2009],免疫治疗领域迎来了一个新的明星分子——TIGIT (T cell Immunoreceptor with Ig and ITIM domains,含Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体)。

这个时间点值得玩味。2006年,PD-1抗体刚刚进入临床试验;2008年,第一批临床数据初露曙光;而TIGIT的发现,恰好赶上了免疫检查点疗法从"可能有效"向"确实有效"转变的关键时刻。

发现的背景

Genentech的研究者们在寻找新的免疫检查点时,采用了一个看似合理的策略:寻找与已知检查点(PD-1、CTLA-4)结构相似的分子。TIGIT正是这样被筛选出来的——它含有ITIM结构域(Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif),这是PD-1和CTLA-4共有的抑制性信号基序。

关键发现[Yu 2009]:

• TIGIT在活化的T细胞和NK细胞上表达
• 配体是CD155 (PVR, poliovirus receptor)和CD112 (PVRL2)
• 主要表达在树突状细胞(DC)和肿瘤细胞上
• 机制假说: TIGIT通过与DC上的CD155结合,抑制DC的成熟和IL-12分泌,从而间接抑制T细胞活化

这个"间接抑制"的机制,在当时看来是TIGIT的独特之处——不同于PD-1的"直接刹车",TIGIT似乎是通过调控DC来影响T细胞。这种差异性,后来成为联合治疗的理论基础之一。

早期的对比定位

从这个对比可以看出,TIGIT的发现时机恰到好处:

• 不太早: CTLA-4和PD-1已经验证了检查点疗法的可行性
• 不太晚: PD-1还未上市,市场格局未定
• 有差异: 机制不同,理论上可以联合使用

这种"Goldilocks zone"(金发女孩区间)的定位,为TIGIT赢得了产业界的青睐。

1.2 2011: 第一个复杂性信号

如果说2009年的发现是"简洁优雅"的,那么2011年的新数据则开始让故事变得"复杂微妙"。

Joller团队的挑战

2011年,来自哈佛医学院的Joller团队在《Journal of Immunology》发表了一项重要发现[Joller 2011]:TIGIT具有T细胞内在的抑制功能(T cell-intrinsic inhibitory function)。

这意味着什么?

2009年的模型认为,TIGIT主要通过影响DC来间接抑制T细胞。但Joller的数据显示,即使在没有DC参与的体外实验中,TIGIT也能直接抑制T细胞的增殖和细胞因子分泌。

关键实验[Joller 2011]:

• 在纯化的T细胞培养体系中(无DC)
• TIGIT交联(cross-linking)可直接抑制T细胞活化
• 抑制IL-2和IFN-γ分泌
• 降低T细胞增殖能力

两种解读框架

面对这个新发现,当时的研究者有两种可能的解读:

乐观解读 (主流观点):

"TIGIT的作用机制比我们想象的更全面!它既能通过DC间接抑制,又能直接作用于T细胞。这说明TIGIT是一个更强大的检查点,阻断它的效果可能更好!"

谨慎解读 (少数派):

"机制变复杂了。如果TIGIT有多种作用方式,那么它在不同组织、不同疾病中的作用可能差异很大。我们真的理解它了吗?"

历史选择了前者。

PD-1的光环效应

为什么乐观解读占了上风?一个重要原因是PD-1的成功光环。

2011-2012年,正是PD-1抗体临床数据爆发的时期:

• 2010年: 首个临床数据发表(NEJM, 黑色素瘤ORR 28%)
• 2012年: 多个瘤种数据公布,疗效惊人
• 2014年: Keytruda获FDA批准上市

在这种氛围下,任何与PD-1相似的靶点都被视为"下一个金矿"。TIGIT机制的复杂性,被解读为"潜力更大",而非"风险更高"。

这是一个典型的认知偏差:当一个领域出现突破性成功时,人们倾向于用乐观的框架解读所有相关信息。心理学称之为"确认偏误"(confirmation bias)——我们看到的,是我们想看到的。

1.3 2012: 埋下的致命伏笔

如果说2011年的复杂性信号还可以被乐观解读,那么2012年的发现则埋下了一个致命的伏笔——只是当时没人意识到。

Lozano/Hafler的关键发现

2012年,耶鲁大学的Lozano和Hafler团队在《Journal of Immunology》发表了一项看似"常规"的研究[Lozano 2012],但其中包含了一个后来被证明至关重要的发现:

TIGIT与CD226竞争结合CD155配体。

这句话看起来平淡无奇,但让我们仔细拆解它的含义:

1. CD226(也叫DNAM-1)是一个共刺激分子,促进T细胞活化
2. TIGIT是一个抑制分子,抑制T细胞活化
3. 它们都结合同一个配体CD155
4. 它们的作用相反

这意味着什么?

功能冗余的早期信号

让我们用一个类比来理解:

想象T细胞活化是一辆汽车的启动:

• CD226是油门,踩下去车就跑
• TIGIT是刹车,踩下去车就停
• CD155是它们共同的踏板

现在,如果你用TIGIT抗体"松开刹车",会发生什么?

理论上,车应该跑得更快。但前提是:油门(CD226)必须是踩下去的。

如果CD226本身功能不足(表达低、信号弱、或者被其他机制抑制),那么即使你松开TIGIT这个刹车,车也跑不快——因为油门坏了。

这就是功能冗余(functional redundancy)的风险:当两个分子作用于同一通路时,阻断其中一个可能不够,因为另一个可能已经失效。

本应提出的问题

如果2012年的研究者们更谨慎一些,他们应该问这些问题:

1. CD226在肿瘤患者中的功能状态如何?

   • 表达水平?
   • 信号强度?
   • 是否被其他机制抑制?

2. TIGIT抗体的疗效是否依赖于CD226的功能?

   • 如果CD226失活,TIGIT抗体还有用吗?
   • 应该用CD226表达作为生物标志物吗?

3. 是否存在其他通路的冗余?

   • PD-1是否也作用于CD226通路?
   • 如果是,TIGIT+PD-1联合的增益会有多大?

但这些问题,没有人问。

为什么被忽视?

Lozano/Hafler的论文标题是:"TIGIT通过竞争CD226与CD155的结合来发挥免疫抑制作用"。注意,这里的关键词是"regulatory axis"(调控轴),而非"redundancy risk"(冗余风险)。

这是一个微妙但关键的框架差异:

历史再次选择了前者。

为什么?因为"regulatory axis"听起来更科学、更优雅、更有发表价值。而"redundancy risk"听起来像是在质疑这个靶点的价值——这在一个充满希望的新领域,是不受欢迎的。

2022年的验证

快进到2022年,当TIGIT的Phase 3试验全面失败后,Chauvin团队在《Immunity》发表了一项机制研究[Chauvin 2022],标题赫然写着:

"TIGIT和PD-1都收敛于CD226通路"

这篇论文证实了:

• TIGIT和PD-1都通过抑制CD226来发挥作用
• 在肿瘤微环境中,CD226经常处于功能失活状态
• 当CD226失活时,阻断TIGIT或PD-1的效果都会大打折扣

换句话说,2012年埋下的伏笔,在2022年应验了。

但代价是:数十亿美元的研发投入,数千名患者的临床试验,以及整个TIGIT领域的崩塌。

1.4 2013-2015: 产业界的集体狂热

尽管科学上的信号已经开始变得复杂,但产业界的热情却在2013-2015年达到了顶峰。

Roche/Genentech的率先布局

作为TIGIT的发现者,Genentech(罗氏子公司)自然是最早布局的:

• 2013年: 启动tiragolumab (RG6058)的临床前研究
• 2014年: 提交IND申请
• 2015年: 启动Phase 1临床试验

Genentech的策略很明确:TIGIT + PD-L1联合治疗。逻辑看似完美:

• PD-1/PD-L1已经证明有效
• TIGIT机制不同,理论上可以协同
• Genentech同时拥有两个靶点(Tecentriq + tiragolumab)

这个策略后来被整个行业复制。

跟进者的羊群效应

一旦Genentech开始布局,其他公司迅速跟进:

这是一个典型的羊群效应(herding behavior):当行业领导者(Genentech)做出决策时,其他公司倾向于跟随,而非独立评估风险。

心理学研究表明,羊群效应在以下情况下最强:

1. 信息不对称: 其他公司不知道Genentech的内部数据
2. 声誉压力: "如果TIGIT成功了而我们没布局,会被视为失职"
3. 竞争焦虑: "如果不跟进,就会失去市场份额"

这三个因素,在2013-2015年的TIGIT热潮中全部存在。

小鼠模型的误导性成功

为什么这么多公司都相信TIGIT会成功?一个重要原因是:小鼠模型数据非常漂亮。

在多个小鼠肿瘤模型中,TIGIT抗体(单药或联合PD-1)都显示出显著的抗肿瘤效果:

• 肿瘤生长抑制
• 生存期延长
• T细胞浸润增加
• 细胞因子分泌增强

这些数据在学术会议和投资者路演中被反复展示,强化了"TIGIT有效"的信念。

但小鼠不是人。

后来的研究发现,小鼠和人类在TIGIT/CD226通路上存在关键差异:

• 小鼠: CD226在肿瘤微环境中相对稳定
• 人类: CD226在肿瘤微环境中经常失活

这个差异,直到Phase 3失败后才被充分认识。

投资逻辑的三重驱动

从投资者的角度,TIGIT的吸引力来自三个方面:

1. 市场规模: PD-1/PD-L1市场已达数百亿美元,TIGIT被视为"PD-1 2.0"
2. 技术壁垒: 抗体开发需要大量资源,先发优势明显
3. 退出路径: 即使临床失败,也可能被大公司收购(技术价值)

这种逻辑在生物技术投资中很常见:押注于"可能的下一个大事件",即使成功概率不高,但一旦成功,回报将是巨大的。

问题是:当所有人都在押注同一个"大事件"时,风险就被系统性地低估了。

1.5 亲历者视角

(以下内容基于一线研究者的第一手观察和反思)

早期的TIGIT/Treg研究

笔者第一次接触TIGIT,是在2012-2013年做Treg(调节性T细胞)研究的时候。当时的课题是研究Treg如何抑制抗肿瘤免疫,TIGIT作为一个新的检查点分子,自然成为关注的对象。

笔者记得当时读Lozano/Hafler那篇论文时,有一个细节印象深刻:TIGIT在Treg上的表达特别高。这意味着TIGIT不仅抑制效应T细胞(Teff),还可能增强Treg的抑制功能——一个"双重打击"。

从基础研究的角度,这很有意思。但从临床转化的角度,这应该是一个警示信号:如果TIGIT在Treg上也很重要,那么TIGIT抗体会不会影响Treg的功能?会不会导致免疫相关不良反应?

但当时,这些问题被"TIGIT是下一个PD-1"的热情淹没了。

对项目推动者的观察

Ira Mellman是Genentech癌症免疫部门的负责人,也是TIGIT项目的主要推动者之一。笔者没有直接与他共事,但在学术会议上听过他的几次演讲。

Mellman是一个非常聪明、非常有说服力的科学家。他的演讲总是逻辑清晰、数据扎实、充满激情。当他讲述TIGIT的故事时,你很难不被说服。

但回过头看,笔者意识到一个问题:Mellman的叙事框架,始终是"TIGIT会成功",而非"TIGIT可能失败"。

这不是说他不诚实——笔者相信他真心相信TIGIT的潜力。但作为一个项目的负责人,他的角色决定了他必须是"推动者"而非"质疑者"。而在一个大公司里,质疑者的声音往往很难被听到。

2024年8月,当Genentech解散癌症免疫部门、Mellman离职时,笔者想起了这些往事。一个曾经如此辉煌的部门,就这样悄无声息地消失了。

基础研究与临床转化的鸿沟

作为一个曾经的基础研究者,笔者对TIGIT失败的反思是:我们太容易被机制的"优雅"所吸引,而忽视了生物学的"复杂"。

TIGIT/CD226/CD155这个轴,在论文里看起来很优雅:

• 一个促进信号(CD226)
• 一个抑制信号(TIGIT)
• 一个共同配体(CD155)
• 一个精妙的平衡

但在真实的肿瘤微环境中,这个"优雅"的系统可能根本不存在:

• CD226可能已经失活
• CD155可能表达不足
• 还有其他通路在起作用
• 小鼠模型无法捕捉这些复杂性

这个鸿沟,不是某个人或某个公司的错,而是整个领域的系统性问题:我们用简化的模型研究复杂的疾病,然后期待简化的治疗方案能够奏效。

有时候,它确实奏效(比如PD-1)。但更多时候,它不会。

为什么当时没有质疑?

现在回想起来,笔者问自己:为什么当时没有更多地质疑TIGIT的前景?

答案是复杂的:

1. 信息不对称: 作为外部研究者,看不到公司的内部数据
2. 权威效应: Genentech的声誉让人倾向于相信他们的判断
3. 职业压力: 质疑主流观点可能影响论文发表和基金申请
4. 认知偏差: PD-1的成功让我们相信"检查点疗法=有效"

但最根本的原因,可能是:我们都想相信下一个突破就在眼前。

这是人性。也是科学进步的动力。但同时,也是我们犯错的根源。

小结: 希望的种子与失败的伏笔

回顾2009-2015年的TIGIT故事,我们看到了一个典型的"从希望到狂热"的轨迹:

• 2009: 一个优雅的发现,一个清晰的机制
• 2011: 机制变复杂,但被乐观解读
• 2012: 致命伏笔埋下,但无人察觉
• 2013-2015: 产业界集体押注,羊群效应显现

在这个过程中,科学的信号越来越复杂,但产业的热情越来越高涨。这种背离,为后来的失败埋下了伏笔。

但这不是一个"愚蠢的错误"的故事。参与其中的,都是聪明、专业、尽职的科学家和投资者。他们做出的每一个决策,在当时的信息和环境下,都是合理的。

问题在于:当整个系统都在朝同一个方向倾斜时,纠错机制就失效了。

这是我们从TIGIT失败中应该学到的第一课:不是"如何避免错误",而是"如何在错误不可避免时,尽早发现并纠正"。

下一章,我们将看到这个错误如何在临床试验中逐步显现——以及为什么即使信号已经出现,系统仍然无法停下来。

参考文献:

1. Yu X, et al. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells. Nat Immunol. 2009;10(1):48-57. PMID: 19122653
2. Joller N, et al. Cutting edge: TIGIT has T cell-intrinsic inhibitory functions. J Immunol. 2011;186(3):1338-42. PMID: 21199897
3. Lozano E, et al. The TIGIT/CD226 axis regulates human T cell function. J Immunol. 2012;188(8):3869-75. PMID: 22427644
4. Chauvin JM, et al. TIGIT and PD-1 impair tumor antigen-specific CD8+ T cells in melanoma patients. Immunity. 2022;55(3):512-526.e8. PMID: 35148837

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